老化細胞を選択的に除去する「GLS1阻害剤」って何？

GLS1阻害剤

細胞はさまざまなストレスを受けると、もう二度と細胞増殖をしない老化細胞に変身することが知られています。これまでにこの老化細胞は加齢に伴いわれわれの生体内に溜まっていくことがわかっていました。

一方で年老いたマウスから遺伝子工学的にこの老化細胞を除去すると、動脈硬化や腎障害などの加齢に伴って発症する病気の発現変化が遅れ、健康に生きられる寿命が伸びると考えられてきました。しかし、我々の組織や臓器には個人差があり、老化細胞も多様性を有することから、多様性のある老化細胞を除去するための薬剤の開発やそのメカニズムの解明には至っていませんでした。

ところが今回、日本の研究チームが発表した最新の論文で、この老化細胞を除去し、私たちの健康寿命が将来伸びる可能性が示される研究結果が発表されました。

この研究では、老化細胞を実験的に作り出す技術を構築し、老化細胞の生存に必須な遺伝子群をふるい分けた結果、アミノ酸の一種であるグルタミンの代謝に関与する酵素「グルタミナーゼ1(GLS1)」が大きな役割を担っていることを突き止めました。またGLS1の詳しい解析により、老化細胞は細胞膜にあるリソソーム膜という膜に損傷が生じ、細胞内pHが変化することで、GLS1を受け付けなくなることも明らかにされたのです。

そのため、たくさんの種類の老化細胞を標的とした老化細胞除去薬の開発には至っていないのが現状でありました。そこで共同研究チームは今回、老化細胞の生存に必須な遺伝子群を探索するため、これまでの研究成果を基に新たな老化細胞の作り出す技術を構築することに成功しました。

その結果、効率的に細胞老化を作り出すことが可能になり、作り出した老化細胞はマウスの老化細胞と同じ性質を持っていました。この老化細胞を用いて、「レンチウイルスshRNAライブラリースクリーニング」という、遺伝子のコピーであるRNAをスクリーニング、そこからDNAを分析する技術を使い、老化細胞の生存に必須な遺伝子群の探索が行われました。

その結果として発見された有力な候補遺伝子が、アミノ酸の一種であるグルタミンの代謝に関与するGLS1だったのです。

すると、細胞の種類や老化細胞が作り出される原因に関わらず、老化細胞においてGLS1の仲間のひとつであり、腎臓尿細管の上皮細胞に発現することで知られている「KGA」の発現が非常に増加していることが判明しました。

また人の皮膚においても、年齢とともにKGAも比例して増えることも確かめられました。つまりGLS１が増えると、その仲間のKGAも増加、すなわち老化が進んでいくことが確認されました。

GLS1阻害剤の影響

最後に正常細胞と老化細胞の生存に対してGLS1阻害剤の影響が検討された結果、GLS１阻害剤は様々な臓器や組織において老化細胞だけを除去することが確認されたのです。

正常な細胞にも老化細胞にもGLS1はありますが、GLS1が阻害されて困るのは老化細胞のみです。加齢性変化の特徴として知られている腎臓の糸球体硬化、肺の線維化、さらには肝臓の炎症細胞浸潤といったさまざまな症状が改善することが可能であることが確かめられたのです。